◄مــلـَـف شــامــَـل عــن مــشـا كــَل نــقـَـص الأكَسجين لـلمــَوالـيد►

تاريخ التسجيل : 08/09/2011

حبوباتى نقص الاكسجين أثناء الولادة يسبب الكثير من المشاكل للطفل ربنا يعافى كل اطفالنا يارب تعالى تعرفىي على كل ما يخص هذا الموضوع

يعتبر اعتلال الدماغ بنقص الأوكسجين و الإقفار Hypoxic-ischemic encephalopathy أحد أهم أسباب التأذي الدماغي عند حديثي الولادة و بحسب درجة نقص الأكسجة فقد تحدث الوفاة بنسب مرتفعة جدا . وعند بقاء الطفل حيا فإنه غالبا سيواجه عقابيل عصبية مرضية مستديمة مثل الشلل الدماغي أو التخلف العقلي عند الطفل .

و قد ينجو الطفل أحيانا ً رغم نقص الأكسجة الشديد و من هنا تأتي أهمية إنعاش الوليد المصاب بنقص الأكسجة بشكل جيد
و لتدارك هذا الامر فان العلاج الوحيد هو الوقاية من اسباب المرض ما قبل ولادة الطفل حيث أن جذور المشكلة تبدأ عند الجنين داخل الرحم و تمتد حتى ساعتين بعد الولادة
أما بالنسبة للطفل المصاب فيجب التدخل بأسرع ما يمكن بالذات فى الستة 6 ساعات الأولى لانقاذ ما يمكن..
يعد اختناق الوليد حالة طارئة كونها قد تؤدي لنقص أكسجة و أذية دماغية محتملة ووفاة إذا لم يدبر بشكل صحيح. [
يحدث الاختناق عندما:1- ينقص O2 الواصل للجنين أو الوليد Hypoxia.
2- تضعف المبادلات التنفسية بين O2 و CO2 مؤدية لفرط كربمية Hypercapnia.
3- تروى الأنسجة والأعضاء بشكل غير كافٍ Ischemia.
وقد يكون ذلك أثناء الحمل (قبل الولادة ) في 20% من الحالات، أو أثناء الولادة في 30% من الحالات، أو بعدها في 10% من الحالات، و35% من الحالات مشتركة قبل و أثناء الولادة.

للتعريف بالاختناق:
1- حماض استقلا بي أو مشترك شديد PH<7 من عينة دم من الشريان السري.
2- استمرار مشعر أبغار 0-3 لأكثر من 5 دقائق.
3- تظاهرات عصبية باكرة في فترة الوليد متضمنة اختلاجات-ارتخاء الطقل – سبات أو اعتلال دماغ إقفاري بنقص الأكسجة).
4- دليل على وجود خلل باكر في وظائف أعضاء عديدة القلب- الكلية- الكبد- الرئتين- الدم الجهاز الهضمي
حدوث مشكلة اثناء الولادة مثل تعسرها عدم نزول الطفل بسهولة – مشاكل فى الحبل السرى أو اضطراب شديد فى ضربات القلب عند الجنين ما قيل الولادة
الحاجة لإجراء انعاش للطفل فى غرفة الولادة مثل تركيب انبوب للتنفس – الضفط على الصدر لمساعدته على التنفس – أو الحاجة لحقن الأدرينالين
تشنجات عصبية عند الوليد
كيف يتظاهر نقص الأكسجة عند الوليد
قد يكون نقص وزن الوليد هو المؤشر الأول لنقص الأكسجة خلال الحمل و إذا اكتشف نقص الأكسجة قبل الولادة فيجب اعطاء الأم تراكيز عالية من الأوكسجين تجنبا ً لحدوث الأذية عند الجنين و إجراء ولادة مبكرة وعاجلة , كذلك فإن ظهور سائل أمنيوسي معقى بلون أخضر عند الولادة يدل على تألم الجنين و نقص الأكسجة , و بعد الولادة قد يبدو الوليد مزرقا ً أو شاحبا ً مع اضطراب في التنفس و بطء القلب و قد يبدو الطفل متشنجا ً أو رخوا و قد تحدث إختلاجات سببها نقص الأوكسجين أو نقص سكر الدم وكلس الدم , و في الحالات الشديدة من نقص الأكسجة قد يحدث قصور القلب و نخر أنابيب الكلية .
النتائج المحتملة للاختناق ما حول الولادة :
قد يحدث نزف ما حول البطينات في الدماغ و احتشاءات دماغية و وذمة دماغية و زيادة في مقوية العضلات و اختلاجات و هذا كله قد يسبب تأخرا ً عقليا ً بدرجات مختلفة , و على مستوى الجهاز القلبي الوعائي قد يحدث نقص في نتاج القلب و نزف رئوي و هبوط في التوتر , وقد يحدث نخر حاد في أنابيب الكلية و كذلك نزف كظري و انثقاب في المعدة , و قد يحدث نقص في سكر و كلس الدم و في الحالات الشديدة قد يحدث تخثر منتشر داخل الأوعية .
الإنذار المستقبلي للأطفال الذين تعرضوا لنقص الأكسجة :
يعتمد هذا الإنذار على إمكانية علاج نقص الأوكسجين ونقص السكر و الصدمة و على سن الحمل و يكون الإنذار أسوء كلما ولد الطفل قبل أوانه , كذلك يكون الإنذار أسوء كلما نقص الأكسجة شديدا ً و أصيب الطفل بالسبات و الرخاوة بعد الولادة و كذلك بوجود الإختلاجات المعندة و نقص كثافة قشر الدماغ على الـ ct scan , و يشير انخفاض علامة إبغار في الدقيقة 20 و غياب التنفس العفوي بعد 20 دقيقة من الولادة إلى إمكانية كبيرة لحدوث تأخر عقلي أو أذية شديدة عند الطفل .
أسباب نقص الأكسجة عند الجنين :
1. نقص تركيز الأوكسجين في دم الأم خلال الولادة أو التخدير أو بسبب حمل التوائم أو أصابتها بقصور القلب أو التسمم بأول أوكسيد الكربون .
2.إصابة الأم بأمراض كالسكرى و اضطرابات الغدة الدرقية و ارتفاع ضغط الدم
3.هبوط الضغط الشرياني عند الأم بسبب التخدير الشوكي أو بسبب أنضغاط الوريد الأجوف و الأبهر بكتلة الرحم خلال الحمل .
4. تشنج الرحم خلال الولادة بسبب جرعة كبيرة من الأوكستوسين .
5.إنفكاك المشيمة الباكر .
6.التفاف الحبل السري و تعقده مما يسبب نقص كمية الدم الواردة للجنين .
7. قصور المشيمة بسبب الحمل المديد أو الإنسمام الحملي .
و هناك طرق حديثة لكشف نقص الأكسجة عند الجنين مثل الموجات الصوتية فى متابعة الجنين التى تبين عدد نبضات القلب للجنين أكثر من 160 نبضة بالدقيقة تعنى نقص الأكسجين عند الجنين و هناك طرق أخرى مثل دوبلر الحبل السري و بزل السائل الأمنيوسي

لاحظ ان الطفل هو الذى يخنق الحبل السرى و ليس العكس
آلية حدوث الأذية بسبب نقص الأوكسجين :
يحدث بطء القلب بعد دقائق من نقص الأوكسجين و يتلو ذلك هبوط الضغط ونقص كمية الدم التي يضخها القلب و حدوث حماض استقلابي و تنفسي شديدين , وقد يحدث نزف حول البطينات الدماغية و موت للخلايا في الحالات الشديدة و قد يحدث احتشاء دماغي تسبب الإختلاجات و الشلل الشقي و أفضل ما تظهر هذه الإحتشاءات بالتصوير الطبقي أو الرنين المغناطيسي , و قد تحدث وذمة دماغية في حالات نقص الأكسجة الشديدة

ويحدث موت الخلايا العصبية على مرحلتين رئيسيتين
، وتتميز كل مسار كل منها بعمليات فيسيولوجية تتأثر بطبيعة وشدة الإفقار. قد يكون هناك على الفور في حال وفاة الخلايا العصبية موت أولى للخلايا نتبجة للجلوتميت Primary excititoxic neuronal death)
. بعد فترة الكمون Latent Period(لا يظهر على الوليد أى شىءاكلينيكيا ) يأتى الموت المتأخر للخلايا العصبية هي التي بدأت فى الموت المبرمج وتمثل النسبة الأكبر من الخلايا نهائيا حتى بعد إعادة سريان الدم إلى المخ.

الخسارة الابتدائي العصبية بعد 30 دقيقة من الاصابة:ويرتبط بنقص الأكسجة الخلوية ، مما يؤدي الى استنفاد الطاقة العالية للأيض (الفشل الأولى للطاقة)، وإزالة الإستقطاب الخلوية. ولكن الكثير من الخلايا العصبية لا يموت خلال هذه المرحلة الأولية من الاصابة.
وهناك فترة خفية(latent Period ) من 30 إلى 60 دقيقة: لا يظهر على الوليد أى شىءاكلينيكيا و لكن يحدث بعض التفاعلات الكيميائة و يبدأ الموت المبرمج للخلايا Initiation of apoptosis and delayed neuronal death . خلالها يحدث إعادة الدم للمخ مرة أخرى reperfusion بعد 30 دقيقة من الاصابة و حتى 6 ساعات ما بعد الاصابة بالنقص الحاد فى الاكسجين و استعادة الأيض الخليوى للطاقة تدريجيا
فى نفس الوقت يبدأ تضخم حاد في الخلية نتيجة لإزالة الإستقطاب عن الخلايا ناتجة عن فشل الطاقة - مصاحبة أيضا لسلسلة من العمليات التي تؤدى إلى تسبب المزيد من الخسائر ابتداء من الخلايا العصبية وبعد بضع ساعات ، وتمتد على مدى أيام. الآليات التي يمكن أن ترد أدناه

الفقدان الثانوى للخلايا العصبية الموت المتأخر للخلايا العصبية:

يرتبط علامات التهاب الدماغ تدهور الثانوية) التي تقع بين 6 و 100 ساعة (3days) بعد وقوع الضرر. مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية في نهاية المطاف.. و تشمل هذه الآليات تراكم الأحماض الأمينية المثيرة للأعصاب مثل الجلوتامين و الموت الذاتى للخلايا و زيادة أكسيد النيتريك و شوارد الأكسجين الحرة

الوقاية و سبل العلاج

السبل المتبعة للوقاية و التعامل مع الموت الأولى للخلايا
التعرف المبكر على الأطفال المهددين بالولادة المبكرة و علاج الأسباب الأخرى قبل الولادة : مثل مراقبة نبضات قلب الجنين (>160 ) – علاج السكرى و أمراض ضغط الدم
التعرف على الأطفال المهددين بالإصابة و التعامل معهم بسرعة : مثل مشاكل عند الولادة -الكشف العصبى الكامل – رسم المخ..
الإنعاش السريع للقلب و الجهاز التنفسى حسب قواعد الهيئة الأمريكية للقلب و مراقبة مستوى الغازات بالدم
الدعم العلاجى لمنع انتشار الموت الأولى للخلايا
· التنفس : (تجنب زيادة مستوى الأكسجين عن الحد الطبيعى و ذلك لزيادة الضرر الدماغى )- حافظ على مجرى هوائى مفتوح – استخدم وسائل مساعدة للتنفس عند الحاجة – الحفاظ على مستوى اكسجين معتدل بالدم
· الإرواء : تجنب زيادة أو ارتفاع ضغط الدم
· التحكم فى التورم المخى عن طريق التقلبل من مدخلات السوائل بحرص و متابعة مستوى الصوديوم و الوزن يوميا
· الحفاظ على معدل الجلوكوز فى الدم طبيعيا و تجنب قلة الجلوكوز
· المحافظة على مستوى الالكتروليت و بالذات الكالسيوم و المغنيسيوم

استخدام التبريد الدماغى العلاجى
أدوية حامية للأعصاب
بعض السبل الأخرى لحماية الأعصاب
إعادة التأهيل و المتابعة و العناية بالمصاب

استخدام التبريد الدماغى فى علاج ضرر المخ الناتج عن قلة الدم و الاكسجين عند الأطفال حديثى الولادة

وكان هناك انخفاض كبير في احتشاء قشرية المخ (Dramatic reduction in cortical infarction) ، وتقليل الخسائر اللاحقة للخلايا العصبية
الانخفاض العلاجى لدرجة حرارة الجسم والعلاج الدوائى معا يقلل نتيجة الوفاة أو العجز في السنة الأولى و الثانية عند الأطفال المصابين بهذا النقص الحاد
نتج عنه رجوع رسم المخ aEEG إلى حالة قريبة من الطبيعية فى وقت قليل

ما هى المجالات الطبية الأخرى التى يستعمال التبريد فيها بفاعلية ؟
يستعمل الخفض الحاد فى درجات الحرارة ما تحت28 درجة مئوية فى عمليات القلب التى نحتاج فيها لتقليل الجهد الذى يبذله القلب ( كعمليات شرايين القلب , عمليات القلب المفتوح مثلا )
الخفض المتوسط و القليل لدرجة الحرارة ما بين 32 درجة مئوية و 36 درجة مئوية و يستعمل فى
· الضرر الحاد للمخ كما فى الحوادث
· الاحتشاء الدماغي الناتج عن نقص الدم(ischemic cerebral infarction )
· النزيف ما تحت السحايا العنكبية
· توقف عضلة القلب و الرئة خارج المستشفى
· الضرر الدماغى بسبب الفشل الكبدى
· الضرر الدماغى الناتج عن النقص الحاد فى الاكسجين عند حديثى الولادة
· الضرر الدماغى الفيروسى عند الأطفال

كيف يمنع تبريد المخ أو الجسد معا دمار الخلايا العصيبة فى المخ (نظريات مثبتة)

1. انخفاض معدل الأيض الدماغية (تقليل الضرر إلى أدنى حد بتقليل متطلبات الطاقة نظرا لعدم كفاية الطاقة ATP
2. يحافظ على الطاقة العالية للفوسفات - التالية لنقص الأكسجة ونقص الأوكسجين ، ويقلل من القلوية اللاكتيكيةفى المخ (Lactic Alkalosis)
3. و بالتالى فهو يمنع التورم الضار للخلايا الناتج عن فشل استعمال الطاقة داخل ميتوكوندريا الخلية مما يترتب عليه عدم تدهور النشاط الكهربى للمخ بطريقة شديدة
4.الجلوتامين Glutamate و الدوبامين Dopamineهما مادتان (أحماض أمينية ) مثيرتان للخلايا العصبيةو زيادتها نتيجة لزيادة فرزهما أو قلة إعادة امتصاصهما (بسبب قلة الدم و الأكسجين ) يسبب زيادة شديدة فى النشاط الكهربى للمخ (لذلك تحدث التشنجات)ثم تتبعها أضرار كيميائية شديدة الوقع على الخلية العصبية مما يؤدى إلى دمارها(Excitatory transmitter mediated cytotoxicity)بالإضافة إلى ضرر هائل فى الحاجز بين الدم و المخ
5. و هنا تقوم البرودة العلاجية بمنع زيادة نسبة تلك المواد لتحافظ بقدر الإمكان على الخلايا المهددة.
6.يخفض انتاج اكسيد النيتريك والشوارد الحرة Free Radicals.. والذان يعملان على زيادة الضرر خصوصا فى مرحلة إعادة سريان الدم فى المخ بصورة طبيعية
7. تعديل الخلايا المبرمجة للموت الذاتى apoptosis) عن طريق الحد من نشاط و إنزيم الكاسبيزcaspase و نقل سيتوكروم ج Cytochrome c Trans****************) , و بالتالى نقصان عدد الخلاياالمرشحة للموت ، ولكن ليس من عدد الخلايا اللتى قضى عليها.
8. وجد أن هناك تفاعل فى صورة إلتهاب تحدث فى أى جلطة أو إرتشاح فى المخ لذلك فإن انخفاض بسيط في درجة حرارته قد تكون وقائية مضادة للالتهاب و مسبباته interleukin IL1 - IL6 - TNFα cytokine وغيرها)
9. مع انخفاض درجة الحرارةالانتقائي للرأس يمنع تكوين العامل المنشط للصفائح الصفائح و الذى يوجد فى السائل السحائى

تبريد إنتقائى للرأس فقط Selective Head Cooling

تبريد نظامى للجسم بالكامل Corporal Systemic Body Cooling
أ- NICHD تجربة المعهد القومى الأمريكى لصحة الطفل و التنمية البشرية لتبريد الجسد بالكامل(الولايات المتحدة)
ب- تجربة توبي (TOBY = Total Body Hypothermia التبريد الكامل للجسد
ج- تجربة الجليد ICE Trial و تقضى باستعمال أكياس بها جيل يحفظ البرودة توضع حول رأس الوليد و جسده و يتم الحفاظ على درجة حرارة هذه الأكياس حول 33- 34 درجة مئوية و هى مناسبة

التبريد الإنتقائى للرأس فقط
نظام أوليمبك كوول كابْ ®Olympic Cool Cap

المبدأ :
يعتمد على التبريد الإنتقائى للرأس فى المواليد الذين يتعرضون لضرر دماغى متوسط أو شديد (تصنيف سارنات )و النشاط الكهربى الشاذ للمخ aEEG
تبريد الرأس لمدة 72 ساعة و بفضل حتى 100 ساعة
تبدأ في غضون 6 ساعات من الولادة
مع الحفاظ على درجة حرارة المستقيم 34.5 درجة مئوية (ما بين 34-35) مع إدخال بيانات وزن المولود و عمرهGestational age و الرعاية التقليدية للمولود.
مع رصد رسم المخ التفصيلى aEEG Amplitude Electroencephalogram
إعادة تدفئة الطفل تدريجيا لمدة 4 ساعات مع الملاحظة الدقيقة

شروط يجب توافرها فى الوليد للاستفادة من الجهاز

فترة ولاية كاملة (كامل النمو داخل الرحم) (أكثر من 36 أسبوع )
مؤشر أبغار عند خمس 5 دقائف أقل من ستة Agar Score <6
أن يقل الرمز الهيدرجينى للدم الشريانى عن PH <7.15
كحد أقصى 6 ساعات بعد الولادة
دليل اكلينيكى على حدوث مشكلة دماغية أو برسم المخ
عدم وجود عيوب خلقية تمنع التبريد مثل عدم وجود فتحة شرج

أسفر التبريد عن تحسن كبير في البقاء على قيد الحياة دون عجز في 18 شهر الأولى بل و الأفضل من ذلك عدم حدوث عجز ملحوظ فى كثير من اللأطفال المصنفين كحالة متوسطة على تقسيم سارنات و من قراءات رسم المخ
أما الذين صنفوا كحالة بالغة الشدة فلم يشهدوا تحسنا ملحوظا سواء فى رسم المخ أو فى ظهور عجز لاحقا
الجهاز
يعتبر هذا الجهاز الجديد هو الوحيد عالميا المعتمد من هيئة الغذاء و الدواء
الآثار الجانبية (قليلة جدا بالمقارنة بالطريقة الأخرى):

قد يحدث جرح فى فروة الرأس عند استعمال الجهاز لفترة طويلة
لا يوجد فرصة لحدوث نزيف

ثانيا تبريد الجسم كاملا Corporal Systemic Body Cooling
Blanketrol ® نظام تبريد التي اعتمدتها NICHD
المبدأ:
يتم التبريد باستخدام بطانية حرارية مبردة مسبفا تثبت برودة الجسم عند درجة حرارة للمرىء 33.5 درحة مئوية
فى خلال 6 ساعات بعد الولادة كحد أقصى
لمدة 72 ساعة
يتم إعادة التدفئة يحرص شديد على مدار 6 ساعات لزيادة درجة حرارة الجسم الداخلية بمعدل 0.5 درجة مئوية فى الساعة باستخدام جهاز مشع للحرارة و يحظر التسخين السريع
الرعاية العادية للمواليد فى غرفة العناية الفائقة NICU
معايير الإدراج :
فترة ولاية كاملة (كامل النمو داخل الرحم) (أكثر من 36 أسبوع )
قبل مرور 6 ساعات على الولادة

يتم تصنيف الحالات على مرحلتين

معايير اكلينيكية و كيميائية

إذا كان مقياس الغازات بالدم الشريانى غير متوفر
حدوث مشكلة ماحول الولادة (حتى الساعة الأولى) مثل سقوط الحبل السرى , نزول المشيمة أولا , صعوبة نزول الكتف من عنق الرحم
مؤشر أبغار عند 10 دقائق أقل من أو يساوى 5>= (زيادة هائلة فى سرعة ضربات القلب
القيام بعملية اللإنعاش العاجل أو احتياجة لتنفس صناعى لمدة 10 دقائق على الأقل ( يولد الطفل عير قادى على التنفس , شاحبا , مرتخيا
إذا كان مقياس الغازات الشريانى متوفرا
الرقم الهيدروجينى لعينة دم من الحبل السرى سبعة فأقل PH<=7
الفارق الاستقلابى Base deficit أو نسبة غازات الدم فى أول ساعة من العمر أكثر من ستة عشرة >= 16mEq/L
وجود مؤشرات على ضرر متوسط أو بالغ بالدماغ طبقا لفئات سارنات: SARNAT & SARNAT Classification
إذا توافرت أجهزة رسم المخ و كانت الشروط السابقة غير منطبقة بالكامل على الطفل . يصنف الطفل على أساس رسم المخ سواء متوسط أو شديد ( تظهر فى صورة هبوط مستوى الموجات).

معايير الاستبعاد
عدم التمكن من بدئ التبريد قبل 6 ساعات من الولادة
وجود مشاكل خلقية شديدة مثل (مشاكل عضلية عصبية – عيب صبغى – عيب فى القلب أو الجهاز التنفسى يهدد الحياة – عيب فى تجلط الدم )
أن يحتاج الطفل لنسبة أكسجين للتنفس تزيد عن 80%
نقص شديد فى وزن الطفل أقل من 1800 جرام
من توصف حالته بالشديدة الخطورة المهددة للحياة (لن يتحمل )

الاعراض الجانبية للتبريد الكلى (وهى كثيرة و لكن نذكر منها )
صعوبة فى التنفس – زيادة معدل الاصابة بالعدوى مثل الالتهابات الرئوية (البرودة تقلل من قدرة خلايا المناعة على التحرك و إفراز cytokines ) –إزدياد حاجة الجسم للأكسجين- إضطرابات القلب و الدورة الدموية – زيادة لزوجة الدم و قلة عدد الصفائح تزيد من معدلات نزيف الرئة و الأمعاء33 درجة NEC – التبريد أقل من 5 درجات مئوية تحت المطلوب يقلل من الدورة الدموية بالمخ .

إذا أيهما أفضل : تبريد الرأس فقط أم الجسد كله

من التجارب الاكلينيكية فإن التبريد الموضعى للرأس هو الأنسب فى الحالات المتوسطة وفضلا عن كونه يفبر درجة حرارة الجسم الداخلية بمقدار طفيف لذلك فيعد الأنسب للاطفال ناقصى النمو داخل الرحم
أما بالنسبة للحالات الخطيرة جدا فإن التبريد الكلى للجسم أعطى تنائج أفضل فضلا عن تعدد آثاره الجانبية مما يجعله غير مناسب للمواليد ما قبل 36 أسبوع

لذلك فإن البروتوكول الأكثر أمنا حتى وقت اعداد هذا البحث هو التبريد الموضعى للرأس باستخدام تبريد Cool Cap في اسرع وقت ممكن بعد الولادة بحد أقصى 6 ساعات لمدة 72 ساعة كافية مع الرصد aEEG و مجموعة من العقاقير الحامية للأعصاب Neuroprotective agents
مثل توبيراميت Topiramate – أسيتيل السيستيين N acetyl Cystiene و كبريتات المغنيسيوم Magnesium Sulphate(و الدعاء له بالشفاء!)

المراقبة المستمرة :
· ضغط الدم ودرجة حرارة المستقيم.
· رصدالرسم المخى aEEG، Brainz / 6000 كما هو مبين سريريا.
· المستوى الشريانى لغازات الدم كل (4)لكل ساعة على الأقل في البداية ، ثم على النحو المطلوب في الحالة السريرية (تشمل الجلوكوز واللاكتات المؤينةوالكالسيوم)
· الجزيئات الكهربية Electrolytes ؛كل 6-8 ساعات في البداية ثم على النحو المطلوب في الحالة ولكن على الاقل يوميا حتى يوم 5
· عد الدم الكامل (12) ؛كل ساعة فى البداية ثم على النحو المطلوب في الحالة ولكن على الاقل يوميا حتى يوم 5
INR
· دراسات والتخثر APPT- PT في اليوم 1 ، وبعد ذلك ، إذا كانت غير طبيعية ، وحتى يوم 5 اليومية.
· وظائف الكبد الاخرى ALT AST Bilirubin Albumin في اليوم (2) ، ويوم 5

الأدوية الحالية و المستقبلية الحامية للخلايا العصبية فى علاج الضرر الدماغى نتيجة لنقص الاكسجين الحاد عند حديثى الولادة

و تقسم مجموعة الأدوية حسب تأثيرها إلى
1- مثبطات الاحماض الامينية مثل الجلوتامين عن طريق منع افرازها أو منعه من العمل على مستقبلات هذا المركب فى الجسم &inhibitors of release Excitatory Neurotransmitter (Glutamine ) receptor blockers
2- مثبطات مستقبلات الكالسيوم Calcium receptor Blockers
3- المانعين لشوارد الأكسجين الحرة Oxygen Free Radicals and Scavengers
4- مثبطات ثانى أكسيد النيتريك Inhibitors of Nitric oxide Synthase
5- مضادات الالتهابات Anti-inflammatory agents
6- العلاج الجينى – و معوقاته الموت الذاتى للخلايا Gene Therapy &Inhibitors of Apoptosis
7- عوامل مساعدة لنمو الاعصاب Nerve Growth Factors
8- عوامل لتقليل نسبة الكالسيوم داخل الخلية Intracellular Calcium Buffering agents
9- عوامل أخرى لها تأثير جماية للأعصاب Other agents Have Neuroprotective effect
10- لقاح ضد مستقبلات الجلوتامين NMDA (التحصين ضد قلة الاكسجين! )Anti NMDA Receptor immunization
11- برتركول يجمع بين العلاجات المختلفة

ــــــــــــــــــــــــــــــ

1 مضادات الأحماض الأمينية المنشطة للأعصاب
ونظرا للدور الهام للجلتاميت فى التنشيط المفرط للمستقبلات على سطح الخلايا العصبية والذى بسهم فى تعزيز سلسلة من الأحداث التي تؤدى إلى وفاة الخلية ، (انظر الرسم البياني أعلاه)
لذلك يمنكننا منع هذا الحمض الأمينى من العمل عن طريق

· مثبطات للافراج عن جلتاميت Inhibitors of Glutamate release
o ديسفيروكسامين Dessferrioxamine و Monoganliosides
· تعطيل عمل مستقبلات الجلوتمين و لها نوعان Glutamate receptor blockers
o مستقبلات مثيل الأسبارتيت N-Methyl D-Aspartate Receptor Antagonists (NMDA) و تنقسم هذه الأدوية إلى
§ مركبات تعمل بالتنافس مع الجلوتميت على المستقبلات الأمينية مثل α amino-3-Hydroxy-5-Methy-4-isoxazolepropionic acid
§ مركبات تقوم بسد المستقبلات بدون منافسة الجلوتميت
· كبريتات المغنيسيوم Magnesium Sulphate
· فلبميت Felbamate - توبيراميت Topiramate – DizoCilipine (MK-801) – دكسترو ميثورفان Dextromethorphan – كيتامين Ketamine .

o المستقبلات من أنواع : أمبا Ionotropic - Kainite – ********botropic ولا تزال تحت الدراسة

كبريتات المغنيسيوم Magnesium Sulphate
و يعتبر هو المركب الطبيعى الوحيد المضاد لمستقبلات NMDA و ذلك عن طريق منع دخول الكالسيوم خلال القناة الخاصة به داخل الخليةو بالتالى منع الجلوتميت من العمل على مستقبلاته لذلك فإن فاعلية هذا الدواء تعتمد على مدى وفرة مستقبلات NMDA

و قد أثبتت الدراسات الاكلينيكية نجاح هذا المركب فى حماية الخلايا العصبية من الضرر بصورة مذهلة تجعله الدواء الأكثر استخداما على الإطلاق فى جميع أنحاء العالم
فى المجال الطبى فإن المغنيسيوم يستعمل فى مجال النساء و التوليد لمنع الولادة قبل الأوان و فى علاج ارتفاع ضغط الدم الناتج عن الحمل
1.أجرى نيلسن و جارثر Nelson & Garther حول الأطفال التى تم إعطاء أمهاتهم كبريتات المغنيسيوم كعلاج لتسمم الحمل (لمنع حدوث تشنجات للأم بسبب إرتفاع ضغط الدم أثناء الحمل ) Tocolytic agent , فوجد أن أطفال هؤلاء النساء قلت نسبة إصابتهم بالشلل الدماغى عند 3 سنوات بالمقارنة بأمثالهم من الأطفال ( من حيث العمر الجنينى ) الذين لم يتعرضوا لذلك الدواء .
2.أثبتت الدراسة الجامعة لتسمم الحمل Collaborative eclampsia trial أن اللأطفال الذين أعطى لأمهاتهم MgSO4 قلت لديهم الحاجة لإجراء تنفس مساعد أو وضع أنبوب حنجرى عند الولادة أو حتى دخولهم لوحدة العناية الفائقة
3. أثبتت دراسة صغيرة ( أجريت على 33 حالة فقط ) أن استعمال محلول كبريتات المغنسيوم أدى إلى تحسن فى الصورة الطبقية للمخ عند تلك الحالات
4.لازال تأثيرالبعيد المدى لإعطاء المغنيسيوم بعد الولادة تحت الدراسة و لكن النتائج الأولية تشير إلى ضعف هذا التأثير بالمقارنة بالأطفال الذين تعرضوا لهذه المادة ما قبل الولادة

الجرعة المستخدمة: 250 مللى جرام بالوريد

الأعراض الجانبية: قلما تحدث و تتمثل فى إضطرابات فى القلب و الدورة الدموية و إضطرابات فى القوة العضلية عند الاطفال الذين اعطوا جرعات كبيرة جدا

فلبميت Felbamate و توبيراميت Topiramate
و هما عقاران يستعملان فى علاج التشنجات عن طريق غلق مستقبلات NMDA لذلك وجد أن لهما تأثير الحماية للأعصاب و يستعمل كعلاج مصاحب للتبريد بنوعيه

2-مثبطات مستقبلات الكالسيوم Calcium Channel Blockers
مثل فلوناريزين Flunarizine - نيكارديبين Nicardipine – نيموديبين Nipodipine.
نظرا لتعدد الأعراض الجانبية لهذه المجموعة الدوائية مثل اضطراب حاد فى القلب و الدورة الدموية و قد تصل إلى الوفاة (Levine et al)
لذلك فإن الاستخدام الوحيد لهذه المجموعة الدوائية هو فى الأم الحامل التى تعانى من ارتفاع ضغط الدم

3- أدوية تمنع تكون أكسيد النيتريك Inhibitors of Synthesis Nitric Oxide
و يعتمد تأثير تلك الأدوية على الجرعة المستخدمة و توقيت هذه الجرعة بعد الاصابة . فقد أشارت الدراسات الأولية أن هناك تقليل واضح فى مدى الإصابة حتى بعد ساعة من إعطاء العقار
و من تلك الأدوية هرمون اللإريثروبويتيون EPO – L_NAME

دور الإريثروبويتين فى تقليل إصابة الدماغ
هو هرمون يفرز من الكلى و كبد الجنين ,إلى جانب وظيفته فى زيادة معدل صنع كرات الدم الحمراء إلا أن أكتشفت مستقبلات لهذا الهرمون فى الجهاز العصبى المركزى Erythropoietin Receptors (EPOR)In CNS و التى تتكون فى الأسبوع الخامس من عمر الجنين
و هناك الخلايا النجمية فى المخ Astrocytes تقوم بفرز تلك المادة

معمليا أثبت EPO قدرته على
1- إبطال عمل إنزيم المكون للNO (Nitric Oxide Synthase Inhibitor)و بالتالى منع تكون NO المسئول عن زيادة التأثير الضار للجلوتامين و الشوارد الحرة للاكسجين على الأعصاب و بالتالى منع التفاعلات التى تؤدى الى موت الخلية
2- إبطال مستقبلات NMDA المسئولة عن عمل الجلوتامين
3- إبطال و (عكس) العملية المبرمجة لموت الخلية Reversal of apoptosis

موانع شوارد الأكسجين الحرة
تنتج الشوارد الحرة عن إعادة أكسدة كل من حمض الأراكيدونك , البيورين و إفراز أكسيد النيتريك (بدوره له تأثير ضار على الأعصاب و يساعد على زيادة إفراز الجلونامين)
تعمل الشوارد الحرة على مهاجمة الأحماض الذهنية الموجودة فى جدار الخلية عن طريق أكسدته .
و تتم هذه العملية خلال إعادة إرواء المخ بالدم
و تنقسم الأدوية المكافحة للشوارد الحرة إلى:
مركبات طبيعية أعيد تخليقها صيدليا : عالى أكسيد الميوتيز Super Oxide Dismutase – كاتاليز Catalase – بيروكسيديز الجلوتاثيون Glutathione Peroxidase
مثبطات أوكسيديز الزانثين Xanthine Oxidase Inhibitors :
ميثل أللوبيورينول و أوكسيبيورينول Allopurinol & Oxypurinol و يستعملان على نطاق واسع حيث أظهروا كفاءة عالية فى محاربة الشوارد الحرة التى تسهم بشكل رئيسى فى ضرر الدماغ

مركبات تعمل على منع تكون راديكل الهيدروكسيل من الحديد خلال مرحلة الإرواء
يعتبر عنصر الحديد من أهم العناصر اللازمة لعمل الإنزيمات لتفاعلات الأكسدة للبروتين و ايعتبر عنصر الحديد من أهم العناصر اللازمة لعمل الإنزيمات لتفاعلات الأكسدة للبروتين و الأحماض الذهنية و تكون الشوارد الحرة و هنا يأتى دور اللزارازويد Lazarazoids (U74006F) و الديسفبروكسامين Dessferrioxamnie فهو عقار يستعمل فى علاج أمراض الدم كالسلاثيميا يقوم على التفاعل مع الحديد الزائد فى الدم و يستعمل هنا لمنع الانزيمات من العمل بحرمانها من الحديد
1- يقوم الDesferrioxamnie بعبور الحاجز الوعائى الدماغى عن طريق الدم و بتحد مع الحديد غير المنرابط مع البروتين
2- يقلل من الضرر الدماغى الناتج عن إعادة إرواء المخ بالدم بمنع نكون شوارد الأكسجين الحرة عن طريق إيقاف تفاعلات فينتون Fenton Chemistry
3- يقوم بتنشيط العامل المترجم 1أ (Hypoxia inducible tran************ion Factor -1a) و هو المفتاح الرئيسى فى عملية استجابة المخ لقلة الاكسجين
4- حديثا أثبت أن الديسفيروكساميتن يمنع تكون الأحماض الأمينية المنشطة للأعصاب مثل الجلوتامين بشكل فعال مما أدى إلى تحسن رائع فى الصورة الميكروسكوبية لل Hippocampus وهو احد أكثر المناطق فى المخ تأثرا بالمرض
من مكافحى الشوارد الحرة أيضا نذكر فيتامينات ج و د اللذان يمنعان تأكسد الأحماض الذهنية

مضادات الإلتهابات Inflammatory Modulating Agents
وجد أن عملية الإفقار بالأكسجين تسبب تفاعلا إالتهابيا ( بالذات IL1 IL6 TNF alpha ) يساهم بقدر كبير فى الضر الدماغى لذلك اتجهت الدراسات لمضادات الإلتهاب
1- ديكساميثازون
2- الأجسام المضادة ل IL-1 Antibodies

مبطلات الموت المبرمج للخلايا Prevention and reversal of apoptosis
و تشمل - Insulin like Growth Factor 1 – Activated protein C*--Minocycline - Erythropoietin
تأثير بروتين ج المنشط Activated Protein C فى علاج HIE
فضلا عن وظيفته كمضاد لتخثر الدم فى الجسم يقوم ApC بتقليل الخلايا المعدة للموت المبرمج و تقليل مستويات النيتريت و الجلوتامين و الشوار الحرة , أبضا تقوم بعمل مضاد قوى للإلتهاب

العلاج الجينى Gene Therapy In HIE
يقوم على مبدأ إدخال جين معين إلى نواة الخلية عن طريق فيروس مثل Modified herpes Simplex Virus يحمل عليه جين لإدخال BCl-2 Proto-oncogene الذى يمنع الموت الذاتى للخلية الناتج عن زيادة الجلوتميت و الشوارد الحرة و الحرمان من العامل المساعد على نمو الأعصاب
يستعمل أيضا العلاج الجينى فى إدخال Calbindin-D28K و هو يمنع الكالسيوم داخل الخلية من العمل